דיכאון היא אחת ממחלות הנפש הנפוצות בעולם, והיא אף, במצבים מסוימים, עלולה להוביל להתאבדות. תופעת הדיכאון הפך לשכיחה יותר בשנים האחרונות, כאשר שיעורי שכיחותה באוכלוסייה טיפסו מ-10.3% ב-2015 ל-15.5% ב-2019 ול-17.2% ב-2020. פעילות תפקודית חריגה ושינויים בשלמות תאי העצבים / תאי הגליה נצפו באזורי מוח שונים (כגון הקורטקס הפרה-פרונטלי וההיפוקמפוס) אצל הסובלים מדיכאון, ונמצא קשר ישיר בינם לבין הופעת הדיכאון.
האתגרים העיקריים אותם מעורר דיכאון העמיד לתרופות
מכיוון שתסמיני דיכאון זוהו ככאלה הנגרמים בשל מחסור בסרוטונין, נוראפינפרין ודופמין, מרבית התרופות נוגדות הדיכאון מכוונות לפעולה על מערכת זו, ביניהם – מעכבי ספיגה חוזרת סלקטיבית של סרוטונין, מעכבי מונואמין אוקסידאז ותרופות נוגדות דיכאון טריציקליות. לאחר הצגתן לציבור הרחב, התרופות נוגדות דיכאון הוכחו כיעילות אצל מגוון רחב של חולי דיכאון, והן, כיום, נחשבות לקו הטיפולי הראשון במקרים של דיכאון בינוני עד חמור.
לרוע המזל, עבור כשליש מהמטופלים, אלה הסובלים מדיכאון עמיד, אין די בטיפול זה כדי להשיג תוצאות יעילות. אפילו כיום, מעל לשבעה עשורים לאחר שהתרופות נוגדות הדיכאון הראשונות הוכנסו לפרקטיקה הקלינית, הדיכאון העמיד לטיפול נותר אתגר עבור פסיכיאטרים. על פי הקונצנזוס, ההגדרה הקלינית כיום, מגדירה את הדיכאון העמיד בפני טיפול כמצב שבו יש פחות מ-25% תגובה / שיפור לפחות לשני ניסיונות מסודרים של תרופות נוגדות דיכאון הפועלות באמצעות מנגנוני פעולה שונים. בנוסף, כיום, הרופאים הפכו מודעים לכך כי נטל המחלה שאיתו מתמודדים הסובלים מדיכאון עמיד בפני טיפול הוא גבוה בהרבה יותר מאשר נטל המחלה שאיתו מתמודדים הסובלים מדיכאון חמור.
הזרזים לחיפוש אחר תרופות משופרות
שכיחות של תופעות לוואי בלתי רצויות הנגרמות על ידי התרופות נוגדות הדיכאון הזמינות כיום, העיכוב בהגעה להישגים טיפוליים משמעותיים והשיעור הגבוה של חולים המוגדרים כ"עמידים" בפני טיפול הם הגורמים העיקריים המעיבים על "זוהרן" והצלחתן של התרופות הקונבנציונאליות המיועדות לטיפול בדיכאון. יתר על כן, תרופות נוגדות דיכאון מסוימות עשויות לדרוש תקופת המתנה הנעה בין 4 שבועות ל-12 שבועות, לפני שהן מראות סימנים המורים על תחילתן השפעתן ועל שיפור במצבו של המטופל.
במקרה זה, מובן כי נדרשות גישות טיפוליות חדשות.
מחקרים שהתבצעו בשנים האחרונות תמכו בתפקיד המשמעותי שמשחק הגלוטמט במצבי דיכאון, כגון קולטני N-methyl-D-aspartate) NMDA) וקולטני סרוטונין. NMDA הוא אחד מקולטני הגלוטמט היונוטרופיים, ותפקידו כמשתתף מרכזי בפתו-פיזיולוגיה של פסיכו-פתולוגיות מתבהר יותר ויותר. תרופות המעכבות את הפעלת קולטן NMDA נמצאו כבעלות תכונות נוגדות דיכאון הפועלות מהר יותר, הן במחקרים קליניים והן במחקרים פרה-קליניים, כשבמהלך העשור האחרון, ראיות קליניות החלו להצביע על תפקידו החשוב.
טיפול בקטמין
קטמין הוא אנטגוניסט לקולטן NMDA, ועל רקע היותו חומר הרדמה המורשה לשימוש בפעולות אבחנתיות וכירורגיות הן בבעלי חיים והן בבני אדם, הוא נחקר בנוגע ליתרונות המיידיים בתרופות נוגדות דיכאון אצל אנשים שלא הגיבו לטיפול המסורתי. מטא-אנליזות רבות נערכו כדי להעריך את יעילותו של הקטמין, בעיקר בכל הנוגע להשפעותיו אצל מתמודדים עם דיכאון עמיד לטיפולים תרופתיים אחרים. שיעורי השפעתו של הטיפול בקטמין על חולים המתמודדים עם דיכאון נעים בין 29 ל-44%, אולם הוודאות לגבי האופן שבו ההשפעות הללו מתרחשות עדיין נמצאת בחיתוליה. רוב החוקרים מסכימים כי גורם נוירוטרופי מוחי או BDNF (באנגלית: Brain-derived Neurotrophic Factor) ממלא תפקיד חשוב במנגנון השפעתו של הקטמין על דיכאון, ועל רקע זה צמחו מספר השערות כולל תיאוריית המונואמין, מנגנונים נוירו-אנדוקריניים, מנגנונים נוירו-אימוניים וציטוקינים. יחד עם זאת, כשהשערות אלו לא הספיקו לספק את ההסבר המלא של הפתו-פיזיולוגיה וניהול הדיכאון, הגיחו התיאוריות הנוגעות לפלסטיות העצבית והשלכותיה בנוגע לדיכאון, הצוברות לאחרונה פופולאריות רבה. לפי העיקרון השולט בתיאוריות אלו, הכשל בפלסטיות המוחית הוא מנגנון המפתח של דיכאון. יתר על כן, איתות לא מספק על ידי גורמים נוירוטרופיים התגלה כגורם קריטי לפלסטיות המוח.
BDNF הוא הנוירוטרופין המשמעותי ביותר הקשור לדיכאון. ה-BDNF מקדם הישרדות נוירונים וסינפטוגנזה במערכת העצבים המרכזית (CNS) בבני אדם ובבעלי חיים. על פי מחקרים, אנשים עם דיכאון מג'ורי זוהו כמצויים במצב של ירידה ברמות של BDNF, והפחתות אלו הוכחו כקשורות לחומרת הדיכאון. בנוסף, מחקרים תרופתיים קבעו גם שלטיפול נוגד דיכאון יש השפעה על רמות ה-BDNF. הוכח גם כי קטמין מגביר את רמות ה-BDNF בבעלי חיים ובמטופלים המתמודדים עם דיכאון עמיד, למרות כל זאת, התפקיד המדויק של BDNF במנגנון זה עדיין נחקר.
קטאמין וטווח השפעותיו הנרחב
הקטמין ניתן באמצעות מגוון שיטות לטיפול בדיכאון, כולל תוך ורידי (IV), תוך שרירי (IM), בשאיפה, תת-לשוני ובבליעה. בהשוואה לעירוי התוך-שרירי, לנטילת קטמין דרך הפה יש זמינות ביולוגית נמוכה יותר, והמספרים המוערכים לזמינות הביולוגית לשיטות הנטילה השונות הם כדלקמן – עירוי תוך ורידי – 100%, עירוי תוך שרירי – 93%, שאיפה – 45%, תת-לשוני – 30% ואוראלי – 20%.
פעולתו המהירה של הקטאמין בטיפול בדיכאון נצפתה במספר מחקרים – התגובה נוגדת דיכאון המהירה ביותר נצפתה תוך 2 שעות, והאיטית ביותר – לאחר 4 שעות, ונראה כי לשני סוגי הקטאמין – ה-(S)-קטמין וה-(R)-קטמין ישנן השפעות נוגדות דיכאון מיידיות. על פי המחקרים שנערכו, השפעתו נוגדת הדיכאון של הקטמין נמשכה בין שבוע לשבועיים לאחר מתן מנה בודדת, ומחקרים עדכניים שבוצעו בתחום הראו כי תקופה זו אף הולכת ומתארכת.
ללא ספק, נראה כי בשנים הקרובות נתוודע ליתרונות נוספים של הקטמין, בין אם בטיפול בחרדות קשות, בטיפול בדיכאון ובטיפול במצבים נפשיים מאתגרם נוספים.